Bệnh đậu mùa khỉ là bệnh đặc hữu của Tây và Trung Phi.[46][47] Trước khi bùng phát năm 2022, Vương quốc Anh chỉ ghi nhận được 7 trường hợp mắc bệnh đậu mùa khỉ trước đó,[48] tất cả đều là ca nhập khẩu từ Châu Phi hoặc các nhân viên y tế tham gia điều trị cho họ. Ba trường hợp đầu tiên như vậy là vào năm 2018,[48] tiếp theo là một trường hợp khác vào năm 2019[49] và ba trường hợp nữa vào năm 2021.[50] Đợt bùng phát bệnh đậu mùa khỉ lớn duy nhất được ghi nhận ở một nước phương Tây trước năm 2022 là đợt bùng phát bệnh đậu mùa khỉ ở Trung Tây năm 2003 ở Hoa Kỳ. Cái đó không có tính năng truyền tải cộng đồng.[51][52]

Vụ bùng phát này là ở khu vực Tây Phi, nơi có tỷ lệ tử vong theo báo cáo là 1% theo Tổ chức Y tế Thế giới.[53] Trình tự bộ gen của virus liên quan đến đợt bùng phát này được các nhà nghiên cứu Bồ Đào Nha công bố lần đầu tiên vào ngày 19 tháng 5.[54] Họ xác nhận rằng virus đậu mùa khỉ thuộc chủng tộc Tây Phi, có liên quan đến các đợt bùng phát quốc tế khác trước đó vào năm 2018–19.[55]

Đợt bùng phát năm 2022 có kiểu lây lan khác so với các đợt bùng phát bệnh đậu mùa khỉ trước đó ở bên ngoài châu Phi.[56] Bằng chứng di truyền cho thấy sự bùng phát có thể bắt đầu ở Nigeria.[57][58] Do tần suất lây truyền từ người sang người cao bất thường được quan sát thấy trong sự kiện này và khả năng lây truyền trong cộng đồng mà không có tiền sử du lịch đến các khu vực lưu hành, thì việc lây lan virus qua tiếp xúc gần có nhiều khả năng hơn, trong đó lây truyền trong các hoạt động tình dục là đường lây lan phổ biến nhất.[59] Hầu hết các trường hợp đều xảy ra ở nam giới.[21] Một tỷ lệ đáng kể các trường hợp, mặc dù không phải tất cả là ở nam giới có quan hệ tình dục đồng giới (MSM), đặc biệt là ở Canada, Tây Ban Nha và Vương quốc Anh,[21] với nhiều trường hợp được chẩn đoán tại các phòng khám sức khỏe tình dục.[56] Các trường hợp mắc bệnh chủ yếu là ở nam giới trẻ và trung niên.[60] Điều này chỉ ra sự lây truyền do tiếp xúc gần gũi trong khi quan hệ tình dục là một con đường lây truyền.[21] Vào tháng 5 năm 2022, Trung tâm Phòng ngừa và Kiểm soát Dịch bệnh Châu Âu (ECDC) coi virus đậu mùa khỉ có thể lây truyền ở mức độ vừa phải ở người. Theo trung tâm, trong số những người MSM nhiễm vi rút, phương tiện lây truyền phổ biến nhất có thể là qua hoạt động tình dục do tiếp xúc thân mật với các tổn thương da nhiễm trùng. ECDC đánh giá khả năng lây truyền do tiếp xúc gần gũi, bao gồm cả quan hệ tình dục, là "cao", nhưng, nếu không tiếp xúc gần, là thấp.[59] Trên tạp chí Nature, Anne Rimoin và Raina MacIntyre suy đoán rằng tỷ lệ MSM bị ảnh hưởng cao hơn là kết quả của việc tình cờ giới thiệu với cộng đồng và sau đó hoạt động tình dục tạo thành "tiếp xúc gần gũi" chứ không phải do virus tự trở thành lây truyền qua đường tình dục.[61] Bệnh đậu mùa khỉ chủ yếu không phải là một bệnh lây truyền qua đường tình dục.[21]

Tính đến ngày 23 tháng 7, 99% trường hợp bên ngoài các vùng lưu hành ở châu Phi là ở nam giới. Trong nhóm này, 98% trường hợp xảy ra trong cộng đồng nam quan hệ tình dục đồng giới,[24] chủ yếu là những người có nhiều bạn tình (trung bình là 5 bạn tình trước 3 tháng). 75% là người da trắng, 57% đang điều trị dự phòng trước phơi nhiễm, và 41% có HIV/AIDS, trong đó 96% đang điều trị ARV. 29% đồng thời bị bệnh lây truyền qua đường tình dục, và trong tháng trước, 32% đã tham gia một cuộc quan hệ tình dục tại địa điểm trong khuôn viên và 20% tham gia vào quan hệ tình dục.[23]

Vào ngày 23 tháng 5, Theo David Heymann, một cố vấn của Tổ chức Y tế Thế giới, lý thuyết hàng đầu về cách thức bùng phát bùng phát là lây truyền khi quan hệ tình dục của những người đồng tính nam và song tính tại hai cuộc hoan ái ở Bỉ và Tây Ban Nha.[62] Ngày 25 tháng 5, The Guardian cho biết nhiều nhà khoa học nghi ngờ căn bệnh này đã lưu hành khắp châu Âu trước khi đến với cộng đồng MSM, có thể bị chẩn đoán nhầm hoặc chỉ được phát hiện trong những trường hợp cá biệt; bốn trường hợp được chẩn đoán vào năm 2018 và 2019, tất cả đều ở những cá nhân đến từ Nigeria gần đây.[63]

Nhóm giám sát rủi ro và nhiễm trùng động vật ở người (HAIRS) của Vương quốc Anh[64] cảnh báo rằng virus có thể đến động vật hoang dã và trở thành loài đặc hữu do đó.[65][66]